经济合作是两国关系的关键。受益于《非洲增长与机遇法案》，南非是美国在非洲最大的贸易和投资伙伴。2018年，两国双向贸易总额为189亿美元，南非还达成21亿美元的贸易顺差。南非有600多家美国公司。2017年，美国对南非的直接投资为73亿美元，而南非对美国的投资为41亿美元。在《非洲增长与机遇法案》实施之前，南非对美国口主要为矿物和金属。而该法案的实施使南非对美出口产品多样化，包括铂、铝、钢铁、车辆、葡萄酒、啤酒、新鲜和加工果蔬和精油等。